Hallazgos frecuentes en inspecciones: Health Canada

Siguiendo con la serie de entradas en el blog sobre hallazgos frecuentes en observaciones, hoy analizo el caso de Health Canada.

El Ministerio de Salud de Canadá es responsable de ayudar a los canadienses a mantener y mejorar su salud. Garantiza el acceso a servicios de salud de alta calidad y trabaja para reducir los riesgos para la salud, según indican en su página web.

Clasificación de las observaciones y ejemplos:

En el documento Guía de clasificación de riesgos para observaciones de buenas prácticas de fabricación de medicamentos (GUI-0023) (enlace) la Agencia expone sus criterios a la hora de clasificar las observaciones en base al riesgo asociado. Se puede resumir en:

  • Observación crítica (Riesgo 1) – Describe una situación que es probable que resulte en un producto que puede producir un riesgo inmediato o latente para la salud, o que involucra fraude, tergiversación o falsificación de procesos, productos o datos.
  • Observación mayor (Riesgo 2) – Describe una situación que puede resultar en la producción de un medicamento que no cumple consistentemente con su autorización de comercialización. Algunas observaciones sobre el riesgo 2 pueden elevarse a la categoría de riesgo 1, por ejemplo, en los casos en que el problema identificado no está aislado en una zona o sistema.
  • Otra observación (Riesgo 3) – Describe una situación que no es crítica ni importante, pero que se aparta de las GMP. Cualquier observación de Riesgo 3 podría elevarse a Riesgo 2.

Indican que todas las observaciones registradas en el informe de inspección requieren medidas correctivas, independientemente de la calificación general de inspección atribuida a la inspección. Y que identificarán las observaciones que requieran acciones correctivas inmediatas.

El inspector emite un juicio basado en estas observaciones, teniendo en cuenta la naturaleza y el alcance de las desviaciones, y da una recomendación general sobre la cualificación de la inspección para el establecimiento.

Las posibles clasificaciones de inspección son:

C (Cumple) – Cuando en el momento de la inspección, la parte regulada ha demostrado que las actividades que realiza cumplen con la Ley de Alimentos y Medicamentos y sus regulaciones asociadas. Una cualificación “C” no significa que no se requieran observaciones o acciones correctivas.
NC (No Cumple) – Cuando en el momento de la inspección, la parte regulada no ha demostrado que las actividades que realiza cumplen con la Ley de Alimentos y Medicamentos y sus regulaciones asociadas.

Una cualificación de NC puede resultar en acciones de compliance y ejecución que pueden incluir:

  • la aplicación acelerada de medidas correctivas,
  • añadir términos y condiciones a la licencia de establecimiento,
  • una propuesta de suspensión de la licencia de establecimiento, y/o
  • la suspensión de la licencia de establecimiento.

La suspensión inmediata de una licencia de establecimiento la pueden iniciar en los casos en que se considere necesario para evitar daños a la salud de los consumidores.

Ejemplos de hallazgos y su clasificación según Health Canadá

La lista es enorme. Podéis encontrar múltiples ejemplos en el enlace recomendado, pero incorporo aquí aquellos clasificados como Críticos o Mayores:

Locales e instalaciones

Observaciones Críticas:

  • No había un sistema de filtración de aire para eliminar los contaminantes aerotransportados que probablemente se generarían durante la fabricación o el empaquetado.
  • Hubo un mal funcionamiento generalizado de los sistemas de ventilación, con evidencia de contaminación cruzada generalizada.
  • La segregación de las áreas de fabricación o pruebas de otras áreas de fabricación fue inadecuada para los productos de mayor riesgo.

Observaciones Mayores:

  • No se llevó a cabo el mantenimiento ni la verificación programada (por ejemplo, sustitución del filtro de aire y supervisión de los diferenciales de presión).
  • No se cualificaron los sistemas de calefacción, ventilación y aire acondicionado (HVAC) y/o agua purificada del establecimiento.
  • El acabado poroso sin sellar en las áreas de fabricación mostró evidencia de contaminación (por ejemplo, moho, moho o polvo de producciones anteriores).
  • El espacio de fabricación era insuficiente, lo que podía dar lugar a confusiones.
  • Las áreas bajo cuarentena física o electrónica no fueron adecuadamente controladas, identificadas, bien marcadas y/o no respetadas cuando fueron utilizadas.
  • Hubo un mal funcionamiento del sistema de ventilación que podría resultar en contaminación cruzada localizada u ocasional.
  • Los suministros de accesorios (por ejemplo, vapor, aire, nitrógeno y recogida de polvo) no estaban cualificados.
  • La temperatura y la humedad no fueron controladas o monitoreadas cuando fue necesario (es decir, los productos no fueron almacenados de acuerdo a los requisitos de etiquetado).
  • Se observaron agujeros, grietas, pintura descascarada u otros daños en paredes y/o techos inmediatamente adyacentes o superiores: áreas de fabricación en las que se expusieron los productos o el equipo que manipulaba los productos.
  • La colocación de tuberías, accesorios o conductos directamente sobre los productos o equipos de fabricación creaba superficies que no se podían limpiar.
  • El acabado de superficies como suelos, paredes y techos no permitía una limpieza eficaz.
  • El personal no autorizado tenía acceso a las áreas bajo cuarentena física y electrónica.
  • No se asignó un área separada para el muestreo de materias primas.
  • No se tomaron las precauciones adecuadas para evitar la contaminación o la contaminación cruzada durante el muestreo de la materia prima.

Equipos

Observaciones Críticas:

  • El equipo utilizado para la fabricación de productos críticos no estaba cualificado y había pruebas de mal funcionamiento o falta de un control adecuado.

Observaciones Mayores:

  • El equipo no funcionaba dentro de sus especificaciones.
  • El equipo utilizado durante las etapas críticas de fabricación, empaque/etiquetado y prueba -incluyendo sistemas computarizados- no estaba cualificado para su uso previsto.
  • El equipo almacenado no estaba protegido contra la contaminación.
  • El equipo inadecuado utilizado para la producción tenía superficies porosas o sucias o estaba hecho de material que desprendía partículas.
  • Había pruebas de que los materiales externos procedentes de los equipos (por ejemplo, grasa, aceite, óxido o partículas) contaminaban los productos.
  • Cuando equipos como hornos o autoclaves contenían más de un producto, las precauciones inadecuadas creaban la posibilidad de contaminación cruzada o confusión.
  • La ubicación del equipo no evitó la contaminación cruzada o posibles confusiones para las operaciones realizadas en un área común.
  • El sistema de agua purificada no fue mantenido ni operado para proporcionar agua de calidad adecuada.
  • Se observaron fugas en las juntas con el potencial de afectar la calidad del producto.
  • Los tanques, tolvas o equipos de fabricación similares no tenían cubiertas.
  • Los tanques utilizados para la fabricación de líquidos y ungüentos no estaban equipados con abrazaderas sanitarias.
  • No había ningún programa de calibración para los equipos automáticos, mecánicos, electrónicos o de medición, o no se mantenían registros de calibración.
  • No había ningún programa de mantenimiento preventivo para el equipo pesado, y/o no se mantenían registros de mantenimiento.
  • El establecimiento no llevaba registros de uso del equipo.
  • No se utilizaron equipos de detección de metales cuando existía riesgo de contaminación por metales.

Personal

Observaciones Críticas:

  • La persona encargada del control de calidad o de la producción para la fabricación de productos críticos/de alto riesgo no tenía un título universitario en una ciencia relacionada con el trabajo que se estaba llevando a cabo y no tenía suficiente experiencia práctica en su área de responsabilidad.

Observaciones Mayores:

  • La persona encargada del control de calidad o de la producción de un fabricante, envasador/etiquetador, importador, distribuidor o probador no tenía un título universitario en una ciencia relacionada con el trabajo que se estaba llevando a cabo.
  • La persona encargada del control de calidad o de la producción de un fabricante, envasador/etiquetador, importador, distribuidor o probador no tenía suficiente experiencia práctica en su área de responsabilidad.
  • La persona encargada del control de calidad de un mayorista o etiquetador secundario no tenía suficiente formación académica y/o experiencia práctica.
  • Las responsabilidades del control de calidad o de la producción se delegaron en personal no cualificado.
  • La insuficiencia de personal para el control de calidad o las operaciones de producción aumentaba el riesgo de error.
  • El personal involucrado en el control de calidad y/o producción no tenía suficiente capacitación, lo que resultó en desviaciones de las buenas prácticas de manufactura.

Salud e Higiene

Observaciones Críticas:

  • La evidencia de la acumulación generalizada de residuos y/o cuerpos extraños mostró que la limpieza fue inadecuada.
  • Había evidencia de una grave infestación.

Observaciones Mayores:

  • No se validaron los procedimientos de limpieza de los equipos de producción (incluidos los métodos analíticos).
  • Las instalaciones estaban en un estado aceptable de limpieza, pero no había un programa escrito de sanitización.
  • No existían procedimientos operativos estándar para la monitorización microbiana y/o ambiental.
  • No se establecieron límites de actuación para las zonas en las que se fabricaban productos no estériles sensibles.
  • No se llevaron registros de sanitización.
  • Los procedimientos de limpieza de los equipos de producción eran inadecuados.
  • El programa de higiene y/o los requisitos de salud escritos fueron inadecuados.
  • El programa de higiene y/o los requisitos de salud escritos no fueron implementados o seguidos apropiadamente.

Análisis de materias primas

Observaciones Críticas:

  • Había pruebas de que los resultados analíticos eran falsificados o tergiversados.
  • El proveedor o fabricante no proporcionó ninguna prueba del certificado de análisis de la prueba y el fabricante no realizó la prueba.

Observaciones Mayores:

  • No había ningún método de muestreo o era inadecuado o no estaba científicamente justificado.
  • Se había puesto en marcha un programa de pruebas reducido sin una certificación adecuada de los proveedores.
  • El agua utilizada en la formulación no era de calidad aceptable.
  • La materia prima fue sometida a pruebas insuficientes.
  • Las pruebas con disolventes recuperados fueron inadecuadas.
  • Las especificaciones estaban incompletas.
  • El departamento de control de calidad no aprobó las especificaciones.
  • No se validaron los métodos de prueba y/o no se verificó la idoneidad del método en las condiciones reales de uso.
  • La materia prima se usó después de la fecha de la repetición de la prueba sin la repetición de la prueba apropiada.
  • La materia prima se utilizó después de su fecha de caducidad.
  • Los lotes múltiples de la misma materia prima, recibidos al mismo tiempo, no se consideraron por separado para el muestreo, las pruebas y la liberación.
  • No existían procedimientos escritos para el transporte y las condiciones de almacenamiento.
  • No se mantuvieron registros de transporte y almacenamiento.
  • Los proveedores fueron certificados sin la documentación adecuada.

Control de producción

Observaciones Críticas:

  • No había una fórmula maestra por escrito.
  • La fórmula maestra o el documento del lote de fabricación mostraban desviaciones brutas de la fórmula, el proceso descrito en la autorización de comercialización o errores significativos en el cálculo.
  • Había pruebas de que los pedidos de fabricación y/o envasado eran falsificados o tergiversados.

Observaciones Mayores:

  • Los estudios o informes de validación para un proceso de fabricación crítico faltaban o estaban incompletos, o no se habían evaluado o aprobado adecuadamente.
  • La validación de los procedimientos de transición fue inadecuada.
  • Se realizaron cambios importantes no aprobados y/o no documentados, en relación con los documentos maestros de producción.
  • Las etiquetas no estaban debidamente controladas.
  • El personal de producción utilizó medicamentos a granel y en proceso, materia prima y/o material de empaque sin la autorización del departamento de control de calidad.
  • Las operaciones de fabricación, envasado/etiquetado y pruebas se llevaron a cabo en una planta canadiense que no contaba con una licencia de establecimiento.
  • Faltaban o eran inadecuadas las pruebas del cumplimiento de las buenas prácticas de fabricación de un edificio extranjero.
  • Los edificios extranjeros que deben estar inscritos en una licencia de establecimiento no están debidamente inscritos en una licencia de establecimiento.
  • La fórmula maestra no ha sido preparada ni verificada por personal cualificado.
  • Las desviaciones de las instrucciones de fabricación durante la producción no fueron documentadas y aprobadas por el departamento de control de calidad.
  • No se investigaron las discrepancias en el rendimiento o la reconciliación después de la producción.
  • El despeje de línea entre la producción de diferentes productos no estaba documentado ni cubierto por un procedimiento operativo estándar.
  • Los dispositivos de medición no se sometieron a controles periódicos o no se llevaron registros de estos controles.
  • Los materiales en proceso y las salas de producción no se identificaron adecuadamente, lo que resultó en una alta probabilidad de confusión.
  • El etiquetado o almacenamiento de los materiales y productos rechazados era inadecuado y podía dar lugar a confusiones.
  • En el momento de la recepción, los medicamentos a granel y en proceso, la materia prima y/o el material de envasado no se mantenían en cuarentena hasta que eran liberados por el departamento de control de calidad.
  • Los medicamentos a granel/en proceso, la materia prima y/o el material de envasado estaban etiquetados de manera inadecuada o inexacta.
  • Las materias primas no fueron suministradas por personal cualificado o según el procedimiento escrito.
  • La fórmula maestra estaba incompleta o mostraba inexactitudes en las operaciones de tratamiento.
  • Los cambios en el tamaño de los lotes no fueron preparados ni verificados por personal calificado.
  • Los documentos de fabricación y/o envasado de los lotes estaban incompletos o eran inexactos.
  • Las combinaciones de lotes documentadas se realizaron sin la aprobación del departamento de control de calidad y/o no estaban cubiertas por un procedimiento operativo estándar.
  • No existían procedimientos escritos para las operaciones de envasado.
  • Los eventos no estándar durante el embalaje no fueron investigados por personal cualificado.
  • El control del material de embalaje impreso codificado y no codificado (incluidos el almacenamiento, la dispensación, la impresión o la eliminación) era inadecuado.
  • El manejo de materiales de embalaje caducados u obsoletos era inadecuado.
  • No había un programa de auto-inspección, o el programa de auto-inspección era inadecuado.
  • El programa de autoinspección no abordó todas las secciones aplicables de los requisitos de buenas prácticas de fabricación.
  • Los registros del programa de autoinspección estaban incompletos o no se mantenían.
  • No existía un acuerdo escrito entre el contratista, el importador y el distribuidor que cubriera las operaciones de fabricación y envasado/etiquetado.
  • La integridad de la cadena de suministro se vio comprometida (por ejemplo, un conocimiento insuficiente de la cadena de suministro, la imposibilidad de comprar a un proveedor autorizado en caso necesario, etc.).
  • Las prácticas de distribución no habrían permitido una recuperación adecuada.
  • Los registros de distribución no estaban disponibles ni se mantenían.
  • Las prácticas inadecuadas de cuarentena y eliminación podrían permitir que las unidades retiradas o rechazadas sean devueltas para su venta.

Departamento de control de calidad

Observaciones Críticas:

  • No había ninguna persona encargada del control de calidad disponible en las instalaciones.
  • El departamento de control de calidad no era una unidad independiente con auténtico poder de decisión.
  • El departamento de producción o la gerencia rechazaron decisiones de control de calidad.
  • Las muestras analíticas, los resultados de las pruebas o los datos sin procesar fueron falsificados o inventados.
  • Se utilizaron registros, resultados o datos brutos borrados o destruidos para apoyar la liberación.

Observaciones Mayores:

  • El personal de control de calidad no tenía acceso adecuado a las áreas de producción para tomar muestras y/o investigar.
  • Los productos se pusieron a la venta sin la aprobación del departamento de control de calidad.
  • Los productos fueron puestos a la venta por el departamento de control de calidad sin la debida verificación de la documentación de fabricación y empaque, o sin verificar que el producto cumplía con todos los requisitos aplicables.
  • Los documentos maestros de producción no se ajustaban a la autorización de comercialización.
  • El reprocesamiento y/o retrabajo se realizó sin la aprobación previa del departamento de control de calidad.
  • Para los laboratorios de pruebas (internos o por contrato): no se disponía de sistemas y controles adecuados para la cualificación, el funcionamiento, la calibración y el mantenimiento de los equipos, las normas, las soluciones y/o el mantenimiento de registros para garantizar resultados y conclusiones precisos y fiables.
  • Los productos fueron probados en una planta que no tenía licencia de establecimiento.
  • Los productos se probaron en emplazamientos extranjeros que no figuraban en el anexo aplicable de la licencia de establecimiento.
  • Los resultados de las pruebas que sugerían un impacto negativo en la calidad del producto no fueron documentados, reportados o investigados adecuadamente.
  • Se identificó la práctica de realizar inyecciones de muestras de ensayo.
  • Las actividades no estaban documentadas en el momento en que se realizaron.
  • Los registros electrónicos no se mantuvieron como datos brutos cuando fue apropiado.
  • Se observaron discrepancias entre los datos almacenados electrónicamente y los registros impresos.
  • No se actualizaron los datos completos para los resultados fuera de especificación.
  • Los resultados de ensayos fuera de especificación, las desviaciones y las no conformidades límite no se notificaron, investigaron o documentaron adecuadamente con arreglo a un procedimiento escrito.
  • No se investigaron picos atípicos o desconocidos en sustancias relacionadas, impurezas o disolventes residuales, etc., cuando fue necesario.
  • Uso de medios que no promueven el crecimiento de microorganismos.
  • Los métodos de prueba no fueron validados ni aprobados por el departamento de control de calidad antes de su uso.
  • No se conservaron los registros, entradas o datos originales utilizados para apoyar la liberación.
  • No se documentaron las modificaciones de los datos primarios.
  • La integración manual se utilizó sin el apoyo de un procedimiento escrito o sin la revisión apropiada.
  • Los procedimientos para el manejo de muestras de laboratorio no estaban científicamente justificados.
  • Las instalaciones, el personal y/o el equipo de pruebas eran inadecuados.
  • Los procedimientos escritos no fueron aprobados o no estaban disponibles para el muestreo, la inspección y el análisis de materiales.
  • La materia prima y/o el material de embalaje se utilizaron en la producción sin la aprobación previa del departamento de control de calidad.
  • No existe un sistema para tramitar las quejas o el sistema de tramitación de quejas es inadecuado.
  • Las mercancías devueltas se ponían a la venta sin la evaluación y/o aprobación del departamento de control de calidad.
  • El departamento de control de calidad no aprobó o no implementó procedimientos escritos para operaciones que pudieran afectar la calidad del producto (por ejemplo, transporte o almacenamiento).
  • No hubo pruebas suficientes para demostrar que las condiciones de almacenamiento y transporte fueran apropiadas.
  • No había un sistema de control de cambios, o este sistema era inadecuado.
  • La prueba de esterilidad no se realizó en un ambiente de Grado A dentro de un ambiente de Grado B o en un aislador de un Grado A dentro de un ambiente apropiado.
  • El uso de inyecciones en blanco o estándar no se regía por un procedimiento escrito.
  • Las actividades no fueron atribuibles a la persona que las realizó.
  • Los registros que debían mantenerse no se mantenían en un formato legible y fácilmente accesible durante el período requerido.
  • No se realizó la transferencia del método o fue inadecuada.
  • No existía un procedimiento escrito que describiera cuándo podían volver a procesarse los datos analíticos.
  • Los registros no fueron nombrados ni organizados de manera que permitieran una trazabilidad adecuada.
  • La gerencia falló en prevenir o disuadir las malas prácticas de manejo de datos.
  • Falta de garantía de que los datos sean completos, coherentes y precisos, a lo largo de todo el ciclo de vida de los datos.
  • No hubo necesidad de una revisión electrónica de los datos o la revisión fue inadecuada.
  • No había contrato entre el laboratorio contratado y el establecimiento para cubrir las actividades de análisis.

Ensayos de materiales de embalaje

Observaciones Mayores:

  • El material de embalaje no se probó, o su prueba fue incompleta.
  • El envase (contenedor y sistema de cierre) era diferente del aprobado.
  • Los proveedores fueron certificados sin la documentación adecuada.
  • Se había puesto en marcha un programa de pruebas reducido sin una certificación adecuada de los proveedores.
  • Las especificaciones eran inadecuadas.
  • No había ningún método de muestreo o era inadecuado o no estaba científicamente justificado.
  • El departamento de control de calidad no aprobó las especificaciones.
  • El envasador/etiquetador no realizó un examen o prueba para confirmar la identificación después de recibir el material de envasado en sus instalaciones.

Análisis de productos finales

Observaciones Críticas:

  • El importador o el distribuidor no probaron el producto terminado en cuanto al cumplimiento de las especificaciones aplicables antes de ponerlo a la venta, y no hubo pruebas de que el fabricante probara el producto.
  • Había pruebas de que los resultados de las pruebas habían sido falsificados o tergiversados y/o de que el certificado de análisis había sido falsificado.

Observaciones Mayores:

  • Productos no conformes se pusieron a la venta.
  • Las pruebas estaban incompletas o no se realizaron de acuerdo con las especificaciones aprobadas.
  • La validación y/o la documentación de los métodos de ensayo eran inadecuadas o no existían.
  • Uso de liberación paramétrica de procesos sin autorización de mercado.
  • Las especificaciones escritas eran incompletas o inadecuadas.
  • La persona a cargo del departamento de control de calidad (o su suplente designado) no aprobó las especificaciones del producto terminado.
  • No se realizó ninguna prueba de identidad en un producto recibido en Canadá a partir de un acuerdo de no reconocimiento mutuo o de un país que no es parte del PIC/S, y/o los primeros 5 lotes no fueron sometidos a prueba y/o no se realizaron pruebas periódicas de confirmación completa.
  • No había procedimientos escritos ni registros de las condiciones de transporte y almacenamiento.
  • El uso de principios de identificador único no se ajustaba a las opciones aceptables.

Registros

Observaciones Críticas:

  • Las pruebas demostraron que los registros habían sido falsificados, tergiversados o destruidos de manera inapropiada.

Observaciones Mayores:

  • Se eliminaron o destruyeron los registros, resultados o datos brutos utilizados para respaldar la liberación.
  • Los resultados de las pruebas que sugerían que la calidad del producto había sido afectada negativamente no fueron documentados, reportados o investigados.
  • Las actividades no estaban documentadas en el momento en que se realizaron.
  • Los registros electrónicos no se mantuvieron como datos primarios, cuando procedía.
  • Se observaron discrepancias entre los datos almacenados electrónicamente y los registros impresos.
  • No había documentos maestros de producción o estos documentos estaban incompletos.
  • Los proveedores no proporcionaron la documentación a tiempo.
  • Los registros de ventas estaban incompletos o faltaban.
  • Los registros de las quejas recibidas sobre la calidad de un medicamento estaban incompletos o faltaban.
  • Las actividades no fueron atribuibles a la persona que las realizó.
  • Los registros que debían mantenerse no se conservaban en un formato legible y fácilmente accesible durante un período de tiempo adecuado.
  • Los registros no fueron nombrados ni organizados de manera que permitieran una trazabilidad adecuada.
  • La gerencia falló en prevenir o disuadir las malas prácticas de manejo de datos.
  • No hubo necesidad de una revisión electrónica de los datos y/o esta revisión fue inadecuada.
  • No toda la información de la etiqueta original y/o del certificado de análisis del fabricante estaba disponible para mantener la trazabilidad de un ingrediente farmacéutico activo.
  • Faltaban o estaban incompletos los registros de validación y/o recualificación periódica.

Muestras

Observaciones Mayores:

  • No se conservaron muestras para los productos terminados.
  • Las muestras retenidas no se presentaron cuando se aprobó la retención de muestras alternativas.

Estabilidad

Observaciones Críticas:

  • No se disponía de datos para establecer la vida útil de los productos.
  • Había pruebas de que los datos de estabilidad habían sido falsificados o tergiversados y/o de que el certificado de análisis había sido falsificado.

Observaciones Mayores:

  • No se tomó ninguna medida cuando los datos mostraban que no se preveía que los productos cumplieran sus especificaciones antes de la fecha de caducidad.
  • No había un número suficiente de lotes para establecer el período de validez.
  • No hubo datos suficientes para establecer la vida útil.
  • El programa de estabilidad continua faltaba o era inadecuado.
  • No hubo estudios de estabilidad sobre cambios en la fabricación (formulación) y/o el material de envasado.
  • La empresa no validó adecuadamente los procedimientos analíticos de prueba utilizados en el programa de estabilidad.
  • El programa de estabilidad no tuvo en cuenta las hipótesis más pesimistas (por ejemplo, lotes en fase de reelaboración o reprocesamiento).
  • Las condiciones de almacenaje para muestras de estabilidad eran inadecuadas.

Productos estériles

Observaciones Críticas:

  • Los ciclos críticos de esterilización no fueron validados, o la validación fue inadecuada.
  • Los sistemas de agua para inyección no fueron validados y hubo evidencia de problemas tales como conteos microbianos o de endotoxinas fuera de las especificaciones.
  • No se realizó ningún llenado de medio para demostrar la validez de las operaciones de llenado aséptico.
  • No hubo controles ambientales durante el llenado de productos llenados asépticamente, y/o no se monitorearon microorganismos viables durante el llenado.
  • Las operaciones de llenado aséptico continuaron después de obtener resultados insatisfactorios en el llenado de medios.
  • Los lotes que no se sometieron a una primera prueba de esterilidad se pusieron a la venta sobre la base de una segunda prueba sin la debida investigación.
  • Las condiciones ambientales para la operación aséptica eran inadecuadas.
  • No hubo prueba de fugas para las ampollas.

Observaciones Mayores:

  • La clasificación de las salas para las operaciones de procesamiento y/o llenado era inadecuada.
  • Las salas de fabricación aséptica estaban bajo presión negativa en comparación con las áreas limpias (C-D). Las áreas limpias (C-D) estaban bajo presión negativa en comparación con las áreas no clasificadas.
  • Se tomó un número insuficiente de muestras para la monitorización ambiental y/o se utilizaron métodos de muestreo inadecuados.
  • Durante el llenado de productos llenados asépticamente, se utilizaron controles ambientales insuficientes y/o no se monitorearon suficientemente los microorganismos viables.
  • Los locales y el equipo no fueron diseñados ni mantenidos para minimizar la contaminación y/o la generación de partículas.
  • El personal utilizó prácticas asépticas deficientes en una línea de llenado aséptico.
  • No se tuvo en cuenta la carga biológica antes de la esterilización.
  • El programa de pruebas de agua para inyecciones fue inadecuado.
  • La inspección de partículas y defectos fue inadecuada.
  • Los gases se utilizaban para purgar soluciones o productos de manta que no pasaban a través de un filtro esterilizador.
  • Los desinfectantes y desinfectantes no fueron filtrados estériles cuando se usaron en áreas de Grados A o B.
  • Las pruebas de integridad de los filtros esterilizadores o de ventilación fueron inadecuadas.
  • El vapor utilizado para la esterilización no fue monitoreado para asegurar que fuera de calidad adecuada.
  • El número máximo de personal presente en las zonas limpias y asépticas estaba insuficientemente controlado.
  • Los productos de base acuosa no estaban sujetos a la esterilización terminal por vapor sin la debida justificación o aprobación a través de la autorización de comercialización.
  • El mantenimiento de los sistemas de agua purificada y de agua para inyección era inadecuado.
  • La revalidación del agua purificada y de los sistemas de agua para inyección después de las tendencias de mantenimiento, mejora y/o fuera de especificación fue inadecuada.
  • El personal que no tenía la formación, las cualificaciones o la participación satisfactoria en un estudio de simulación de procesos llevó a cabo el procesamiento aséptico.
  • Las prácticas de uso de batas en las zonas limpias y asépticas eran inadecuadas.
  • El programa de saneamiento y desinfección era inadecuado.
  • Las prácticas y precauciones utilizadas para reducir al mínimo la contaminación o evitar confusiones eran inadecuadas.
  • No se validó el tiempo transcurrido entre la limpieza, la esterilización y el uso de componentes, recipientes y equipos.
  • No se validó el tiempo transcurrido entre el inicio de la fabricación y la esterilización o filtración.
  • El programa de llenado de medios fue inadecuado.
  • No se demostró la capacidad del medio para cultivar un amplio espectro de microorganismos.
  • Los resultados del relleno de medios fueron malinterpretados.
  • Las muestras para las pruebas de esterilidad fueron insuficientes en número o no fueron representativas de todo el ciclo de producción.
  • Cada carga de esterilizador no se consideró como un lote separado para las pruebas de esterilidad.
  • El agua de alimentación para el sistema de agua para inyección y el generador de vapor limpio no era agua purificada.
  • El agua de inyección utilizada para el enjuague final de los recipientes y componentes de medicamentos parenterales no se sometió a ensayo para determinar la presencia de endotoxinas cuando los recipientes y componentes no se destirogeneraron posteriormente.
  • El entorno y/o los controles para el prensado después del llenado aséptico eran inapropiados.

Bonus Track:

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