Revisión Anexo 15 GMP 2026: cualificación y validación

La consulta pública del concept paper sobre la revisión del Anexo 15 de las GMP europeas cerró el pasado 9 de abril de 2026. Para muchos equipos de validación y calidad, ese documento pasó casi desapercibido entre el ruido de otras actualizaciones regulatorias recientes. Un error que puede salir caro: lo que la EMA y PIC/S proponen en él supone el cambio estructural más relevante para los fabricantes de sustancias activas en materia de cualificación y validación desde la publicación del propio Anexo 15 en 2015.

Este artículo analiza qué propone el concept paper EMA/INS/GMP/20217/2026, por qué ha llegado ahora, qué implicaciones tiene para los distintos tipos de fabricantes y cuál es el calendario que marca la EMA para los próximos meses.

¿Qué es el Anexo 15 y a quién aplica actualmente?

El Anexo 15 de EudraLex Volumen 4 (Qualification and Validation) es el documento de referencia de las GMP europeas para todo lo relacionado con la cualificación de instalaciones, equipos y sistemas, y la validación de procesos, limpieza y métodos analíticos. Establece los principios fundamentales del ciclo de vida de la validación, incluyendo conceptos como el Archivo Maestro de Validación (VMF), los documentos de especificación de requisitos de usuario (URS), las cualificaciones DQ, IQ, OQ y PQ, la validación prospectiva, concurrente y retrospectiva, y la verificación continua de procesos (CPV).

La versión vigente, publicada en octubre de 2015, es de aplicación obligatoria para los fabricantes de medicamentos terminados regulados por EudraLex Vol. 4, Parte I. Para los fabricantes de sustancias activas (APIs), sin embargo, su aplicación siempre ha sido explícitamente opcional: el propio texto indica que puede utilizarse como «guía suplementaria opcional» sin introducir requisitos adicionales a los ya establecidos en la Parte II (basada en ICH Q7). Eso está a punto de cambiar.

Por qué nació esta revisión: la lección de las nitrosaminas

Para entender el origen de esta propuesta, hay que remontarse a julio de 2018. La EMA notificó la presencia de NDMA (N-nitrosodimetilamina), un probable carcinógeno humano, en lotes de valsartán fabricados por Zhejiang Huahai Pharmaceuticals. Lo que empezó como una alerta puntual se convirtió rápidamente en una crisis de dimensión global: el problema se extendió a otros sartanes (irbesartán, losartán, olmesartán, candesartán) y a otros principios activos, provocando retiradas masivas del mercado en Europa, EE.UU. y Asia, e interrupciones en el suministro de medicamentos esenciales para millones de pacientes hipertensos.

La investigación regulatoria posterior identificó como causa raíz principal las deficiencias GMP en los propios fabricantes de APIs: conocimiento insuficiente del proceso durante el desarrollo, gestión inadecuada de cambios en la ruta de síntesis, falta de investigación rigurosa de problemas de calidad y medidas de control de contaminación insuficientes. En junio de 2020, la EMA publicó su informe Lessons learnt from presence of N-nitrosamine impurities in sartan medicines, en cuyo capítulo 4.2.2 se incluía una recomendación directa: hacer el Anexo 15 obligatorio para los fabricantes de sustancias activas, precisamente para subsanar estas carencias.

Esa recomendación tardó cuatro años en traducirse en acción formal. En septiembre de 2024, el Grupo de Trabajo de Inspectores GMP/GDP (GMDP IWG) de la EMA acordó en su 115ª reunión iniciar la revisión dirigida del Anexo 15 para cumplir este mandato. El concept paper fue acordado por el IWG en noviembre de 2025 y adoptado por PIC/S el 14 de enero de 2026.

Los cambios propuestos: qué dice realmente el concept paper

1. De opcional a obligatoria: el cambio de mayor alcance

La propuesta más importante es también la más clara: el Anexo 15 revisado será de aplicación obligatoria para los fabricantes de sustancias activas químicas y biológicas. Tanto las autoridades inspectoras de la UE/EEE como las autoridades participantes de PIC/S verificarán su cumplimiento durante las inspecciones regulatorias a estos fabricantes. Este cambio de alcance —de guía suplementaria opcional a requisito obligatorio— es el que más impacto tendrá en las plantas que hasta ahora aplicaban el Anexo 15 de forma parcial o no lo aplicaban en absoluto, confiando únicamente en los requisitos de ICH Q7/Parte II.

La EMA anticipa en el propio concept paper que, dado que los principios del Anexo 15 son ampliamente reconocidos como buenas prácticas incluso para APIs, el impacto real del cambio no debería ser crítico para los fabricantes que ya trabajan con rigor. Sin embargo, reconoce que la consulta con las partes interesadas es esencial para identificar los sectores donde la brecha sea mayor.

2. Archivo Maestro de Validación y política de cualificación/validación

La revisión propone extender explícitamente a los fabricantes de APIs el concepto del Archivo Maestro de Validación (VMF) y la política de cualificación y validación. Actualmente la Parte II de EudraLex (ICH Q7) recoge la obligación de redactar un protocolo de validación (párrafo 12.20), pero no desarrolla el concepto de un VMF como documento integrador de todas las actividades de cualificación y validación del sitio. La nueva versión del Anexo 15 aportará ese marco, mejorando la definición y documentación de las actividades de cualificación y validación en los fabricantes de APIs.

Íntimamente ligado a esto, el concept paper también destaca el control de cambios como parte esencial de la gestión del conocimiento. No es casualidad: uno de los fallos identificados en el caso de las nitrosaminas fue precisamente la inadecuada gestión de cambios en los procesos de síntesis por parte de los fabricantes de APIs, que no evaluaron correctamente el impacto de nuevas rutas de síntesis o nuevos disolventes sobre el perfil de impurezas.

3. Cualificación de equipos e instalaciones: URS, FAT/SAT, DQ/IQ/OQ/PQ

El Anexo 15 revisado extenderá a los fabricantes de APIs el marco completo de cualificación por etapas: Especificación de Requisitos de Usuario (URS), Factory Acceptance Testing / Site Acceptance Testing (FAT/SAT) y los estadios clásicos de cualificación de diseño (DQ), instalación (IQ), operacional (OQ) y de rendimiento (PQ). Esta estructura, bien establecida en el ámbito del medicamento terminado, no siempre se aplica con la misma rigurosidad en los entornos de síntesis de APIs, donde la presión sobre el coste y el tiempo de instalación a menudo lleva a comprimir o omitir etapas de cualificación.

4. Validación con terceros: más control sobre actividades externalizadas

El concept paper propone extender las expectativas de validación con contratistas externos, para que los fabricantes de APIs tengan un mayor control sobre las actividades externalizadas. Esto incluye, entre otras cosas, la validación de los procesos de recuperación de materiales y disolventes. En el caso de las nitrosaminas, la causa raíz de la formación de NDMA fue la reacción del nitrito sódico con la dimetilamina presente como impureza en la DMF durante la síntesis del anillo tetrazol; el reciclaje de disolventes en la propia planta del fabricante de API amplificó la contaminación. En la práctica, el nuevo marco refuerza la responsabilidad del fabricante de API sobre toda la cadena de valor de su proceso, tanto interna como externalizada.

5. Investigación de resultados fuera de criterios de aceptación

La revisión propone hacer explícita la obligación de investigar los resultados que no cumplan los criterios de aceptación predefinidos, extendiendo este requisito a los fabricantes de APIs con el objetivo de promover un conocimiento más profundo de sus procesos. En el contexto del medicamento terminado, la investigación de resultados OOS/OOT está bien establecida; para algunos fabricantes de APIs, especialmente los de tamaño medio y los ubicados en países con tradición inspectora menos estricta, este requisito supone una actualización relevante de su sistema de gestión de la calidad.

6. Validación del transporte de sustancias activas

Un área novedosa que incorpora la propuesta es la verificación del transporte de sustancias activas. El nuevo Anexo 15 desarrollará este punto extendiendo lo establecido en el Capítulo 10 de la Parte II y enfatizando la necesidad de incluir en el conocimiento del producto la evaluación del impacto del transporte sobre la calidad de la API. Esto conecta directamente con las Buenas Prácticas de Distribución (GDP) para sustancias activas y tiene implicaciones prácticas para los fabricantes de APIs con cadenas logísticas globales.

7. ICH Q9 (R1) como hilo conductor de toda la revisión

La segunda gran palanca de esta revisión, junto con la extensión a APIs, es la integración de ICH Q9 revisión 1 a lo largo de todo el texto. ICH Q9 (R1) fue publicado en enero de 2023 y reforzó el papel de la gestión del riesgo de calidad como herramienta para reducir el sesgo hacia la sobreestimación del riesgo y para fomentar decisiones más fundamentadas en datos. El Anexo 15 revisado incorporará el uso de QRM en el diseño y en la cualificación/validación de sistemas de monitorización, añadirá orientación sobre las actividades de revisión del riesgo para apoyar las actividades de validación y cualificación, y enfatizará el QRM en el contexto de la validación de procesos tradicionales.

En la práctica, esto significa que los documentos de validación deberán mostrar cómo el riesgo ha guiado las decisiones sobre el alcance de los estudios, la selección de los parámetros críticos y los criterios de aceptación. Un enfoque de validación que no esté fundamentado en una evaluación de riesgo documentada tendrá crecientemente difícil superar el escrutinio de una inspección.

El calendario: de la consulta al primer borrador

La hoja de ruta pública que acompaña al concept paper marca dos hitos claros y un horizonte abierto:

• 9 de febrero – 9 de abril de 2026: consulta pública sobre el concept paper (ya cerrada).
• Abril – finales de 2026: el grupo de trabajo EMA/PIC/S procesa los comentarios recibidos y redacta el borrador de la guía revisada. El propio concept paper indica que el primer borrador está previsto para finales de 2026.
• Una vez publicado el borrador: se abrirá una nueva consulta pública específica sobre el texto revisado, cuyas fechas exactas aún no están fijadas.

Lo que no está confirmado en fuentes oficiales es cuándo se producirá el endorsement final por el GMDP IWG ni la publicación definitiva por la Comisión Europea y PIC/S. Es razonable esperar que el texto final no esté disponible antes de bien entrado 2027, dado que tras la consulta del borrador deben procesarse comentarios, acordarse el texto final y seguir el proceso de adopción formal. Habitualmente existe un periodo de transición entre la publicación y la fecha de aplicación obligatoria, pero dado que la revisión es calificada como «dirigida» (no una revisión comprehensiva), la EMA podría optar por periodos de transición más cortos que en revisiones anteriores de mayor alcance, como la del Anexo 1 sobre fabricación estéril.

Es importante señalar que la EMA ya anticipa que, una vez finalizada esta revisión dirigida, se iniciará una revisión comprehensiva completa del Anexo 15 en el futuro, que abordará la evolución más amplia del pensamiento sobre validación (sistemas digitales, analítica avanzada, enfoques de plataforma). Esta revisión actual es, por tanto, solo el primer paso de un proceso de actualización de mayor alcance.

Qué significa esto para tu organización: cinco preguntas que debes hacerte hoy

Independientemente del tipo de fabricante que seas, hay cinco preguntas que conviene responder antes de que llegue el borrador de la guía:

Si eres fabricante de medicamento terminado

Tu Acuerdo de Calidad con los fabricantes de APIs que te suministran deberá evolucionar. Si tu CMO de API hasta ahora aplicaba el Anexo 15 de forma voluntaria y parcial, cuando la norma sea obligatoria los inspectores irán a verificar el cumplimiento de esas mismas exigencias que ya se te aplican a ti. Revisa qué exiges contractualmente a tus proveedores de APIs en materia de VMF, cualificación de equipos, validación de procesos e investigación de OOS, y anticipa si será necesario actualizar esos acuerdos.

Si eres fabricante de sustancias activas

La pregunta más directa es: ¿tienes hoy un Archivo Maestro de Validación que cubra todos los equipos y procesos de tu planta? ¿Están documentadas las URS de los equipos críticos? ¿Tus protocolos de validación de procesos incluyen una evaluación de riesgo ICH Q9 (R1) que justifique el alcance del estudio? ¿Validas el transporte de tus APIs a los clientes? Estas no son preguntas hipotéticas: son los puntos que los inspectores irán a revisar una vez el Anexo 15 sea de aplicación obligatoria para tu actividad.

Para cualquier fabricante en el espacio PIC/S

Las autoridades participantes de PIC/S incluyen la AEMPS en España y múltiples agencias de América Latina. La adopción sincronizada de la guía revisada por la red PIC/S significa que este cambio tendrá impacto directo no solo en Europa sino en todos los países cuyas autoridades hayan adoptado las GMP europeas como referencia. Los fabricantes exportadores de la región deben seguir de cerca el proceso de adopción en sus respectivos mercados de destino.

Conclusión práctica: una ventana de preparación que no debes desaprovechar

La crisis de las nitrosaminas en los sartanes fue mucho más que un problema analítico. Fue la evidencia de que la falta de conocimiento profundo del proceso, la gestión inadecuada de cambios y la ausencia de marcos estructurados de validación en los fabricantes de APIs representan un riesgo real para la salud pública. El Anexo 15 revisado es la respuesta regulatoria a esa lección.

Que la consulta pública acabe de cerrarse es, paradójicamente, una buena noticia para los fabricantes: queda tiempo real para actuar antes de que la norma sea exigible. El primer borrador de la guía está previsto para finales de 2026 y, tras la consulta sobre ese borrador, la publicación definitiva llegará ya en 2027. Eso da un margen —estrecho pero suficiente— para revisar el estado de los sistemas de validación, actualizar el VMF, fortalecer los procedimientos de gestión del riesgo bajo ICH Q9 (R1) y revisar los acuerdos con proveedores y contratistas.

Los fabricantes que esperen a que la norma sea publicada y esté en vigor para comenzar a actuar llegarán tarde. Los que comiencen la evaluación de su situación actual hoy llegarán a la primera inspección post-publicación desde una posición de control, no de remediación.

Referencias normativas principales: EMA/INS/GMP/20217/2026, Concept paper on the revision of Annex 15 — Qualification and Validation (enero 2026). EudraLex Vol. 4, Anexo 15 (2015). EudraLex Vol. 4, Parte II (ICH Q7). ICH Q9 (R1) (2023). EMA Lessons learnt from presence of N-nitrosamine impurities in sartan medicines (junio 2020). PIC/S PE009 GMP Guide.